如前所述,，多種免疫細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化過程并發(fā)揮重要作用,，但很多作用是通過具有生物活性的細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的。本節(jié)以平滑肌為目標(biāo),，敘述在硬化灶形成過程中主要的相關(guān)因子即細(xì)胞因子,、游走因子和生長(zhǎng)因子的作用，見表11-1,。

　　一,、細(xì)胞因子及其作用

　　1.血小板分泌的生長(zhǎng)因子

　　由血小板分泌的生長(zhǎng)因子(platelet-derived growthfactor,PDGF)，因首先發(fā)現(xiàn)于血小板而得名,，后來發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞能夠合成和分泌PDGF,，PDGF由A、B兩條鏈組成,，有AA,、AB、BB三種存在形式和兩種類型的受體(α和β受體),。在凝集的血小板,、向內(nèi)皮浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞、凝血酶及血流切力剌激下,，內(nèi)皮細(xì)胞能分泌PDGF-AA,、AB、BB,，平滑肌細(xì)胞可分泌PDGF-AA,。由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的三種PDGF能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，其活性依次是BB>AB>AA,。AB,、BB還能促進(jìn)平滑肌游走，而AA則不具有這一功能,，相反還有抑制作用,。所以一般認(rèn)為PDGF-AB、BB是促進(jìn)病灶形成因子,，PDGF-AA是抑制因子,。

　　2.平滑肌細(xì)胞分泌的游走因子

　　老鼠和家兔的平滑肌細(xì)胞能夠分泌促進(jìn)平滑肌游走的因子(SMC-derivedmigration factor,SDMF)。SDMF具有很強(qiáng)的活性，其活性數(shù)倍于PDGF,。SDMF是分子量為58kD的堿性蛋白質(zhì),，對(duì)平滑肌游走作用很強(qiáng)。但它不能使內(nèi)皮細(xì)胞游走,，也不具備剌激平滑肌細(xì)胞增殖的活性,。位于內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)的平滑肌細(xì)胞具有很強(qiáng)的合成和分泌SDMF的功能，SDMF促使平滑肌細(xì)胞游走,，所以它被看作是病灶形成促進(jìn)因子,。

　　3.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

　　成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)有幾種異構(gòu)體，在動(dòng)脈硬化灶中起作用的主要是bFGF(basic fibroblast growth factor),，bFGF可以由內(nèi)皮細(xì)胞,、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌,。它的作用是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的游走和平滑肌細(xì)胞的增殖,，不能使平滑肌細(xì)胞游走。能夠促使新血管形成,，修復(fù)損害的內(nèi)皮細(xì)胞,。FGF被認(rèn)為是病灶形成促進(jìn)因子，但從修復(fù)角度看它也有有利的一面,。

　　4.平滑肌細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子

　　家兔的平滑肌細(xì)胞能夠分泌一種新的生長(zhǎng)因子(SMC-derived growthfactor,SDGF),，SDGF不同于PDGF和FGF，在細(xì)胞培養(yǎng)初期,，原代平滑肌細(xì)胞不分泌SDGF,，加入血清經(jīng)傳代培養(yǎng)后則可產(chǎn)生SDGF。巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞SDGF的分泌,。SDGF與其他細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子共同促使平滑肌細(xì)胞增殖,，但對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞沒有作用。SDGF被認(rèn)為是病灶平滑肌細(xì)胞分泌的一種自分泌生長(zhǎng)因子,。

　　5.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

　　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowth factor-β,，TGF-β)可由血小板、巨噬細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞,、平滑肌細(xì)胞分泌。一般以無活性的形式分泌,，它的激活對(duì)細(xì)胞自身功能調(diào)節(jié)起重要作用,。在酸性條件下，可被蛋白酶活化,。它能抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的游走和增殖,，對(duì)其他細(xì)胞則促使其細(xì)胞外間質(zhì)的合成,。TGF-β分泌、活化以及作用機(jī)制復(fù)雜,，在動(dòng)脈硬化灶形成過程中有何作用淍無定論,。

　　表11-1 平滑肌細(xì)胞游走和增殖的相關(guān)因子

　　因　子游走增殖

　　血小板分泌的生長(zhǎng)因子(PDGF)-BB促進(jìn)促進(jìn)

　　血小板分泌的生長(zhǎng)因子(PDGF)-AB促進(jìn)促進(jìn)

　　血小板分泌的生長(zhǎng)因子(PDGF)-AA抑制促進(jìn)

　　平滑肌細(xì)胞分泌的游走因子(SDMF)促進(jìn)(—)

　　成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)(—)促進(jìn)

　　平滑肌細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子(SDGF)(—)促進(jìn)

　　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)抑制抑制

　　胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)促進(jìn)促進(jìn)

　　上皮生長(zhǎng)因子(EGF)(一)促進(jìn)

　　肝素結(jié)合型EGF樣生長(zhǎng)因子(HBEGF)促進(jìn)促進(jìn)

　　內(nèi)皮素?促進(jìn)

　　粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF)促進(jìn)促進(jìn)

　　粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)促進(jìn)促進(jìn)

　　白細(xì)胞介素(IL-1)促進(jìn)促進(jìn)

　　白細(xì)胞介素(IL-6)?促進(jìn)

　　干擾素β(IFN-β)?促進(jìn)

　　干擾素γ(IFN-γ)?促進(jìn)

　　(—)無效果;?：未進(jìn)行研究

　　二、自分泌途徑對(duì)平滑肌細(xì)胞機(jī)能的調(diào)節(jié)

　　自分泌途徑即細(xì)胞通過分泌一些因子調(diào)節(jié)自身活動(dòng)的過程,。動(dòng)脈硬化過程中，有許多細(xì)胞具有這一功能,，尤其以平滑肌細(xì)胞最為最著,。在內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)平滑肌通過分泌SDMF和SDGF，促使自身從中膜向內(nèi)膜游走并增殖,。這對(duì)病灶形成有極其重要的作用,。除此之外，平滑肌細(xì)胞還分泌PDGF-AA,、TGF-β,，抑制自身的增殖和游走。這種促進(jìn)因子和抑制因子相互制約,，決定病灶發(fā)展的方向,，對(duì)臨床診斷治療有很重要的意義。

　　三,、細(xì)胞因子對(duì)動(dòng)物模型作用的討論

　　以球囊導(dǎo)管損傷動(dòng)物動(dòng)脈血管壁,，制作動(dòng)脈粥樣硬化模型，最初的反應(yīng)中,，中膜平滑肌一過性地增殖,，在損害后的1～2周內(nèi)終上。隨后,，平滑肌細(xì)胞開始從中膜向內(nèi)膜游走,，漸漸地內(nèi)膜肥厚處大部分為游走的平滑肌細(xì)胞和自身增殖的細(xì)胞，各占1/2,，由此可知游走和增殖的重要性,。損害2周后，平滑肌細(xì)胞分泌激肽等因子,，細(xì)胞間質(zhì)開始過剩合成,。

　　對(duì)這一動(dòng)物模型給予不同的細(xì)胞因子，結(jié)果顯示：PDFG-BB有促進(jìn)內(nèi)膜肥厚作用,，但在體外實(shí)驗(yàn)時(shí)PDGF-BB與平滑肌的游走和增殖無關(guān),，在這一實(shí)驗(yàn)中，也僅見有促進(jìn)增殖作用,，不具促游走作用,。加PDGF-AA后，可見內(nèi)膜肥厚被抑制，可見PDGF-AA有抑制游走作用,。給予bFGF時(shí),，它可促進(jìn)中膜和內(nèi)膜增殖，對(duì)細(xì)胞間質(zhì)則沒有作用,。給予干擾素(IFN-γ)時(shí),，它能強(qiáng)有效地抑制內(nèi)膜肥厚，即使10周后仍有較強(qiáng)的作用,。TGF-β在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)抑制平滑肌細(xì)胞游走和增殖的作用,，但給予動(dòng)物時(shí)則顯示促進(jìn)作用，對(duì)這一現(xiàn)象尚無解釋,。

　　總之,，在動(dòng)脈硬化灶內(nèi)存在多種細(xì)胞群、多種因子與平滑肌細(xì)胞的游走和增殖及動(dòng)脈硬化病灶的形成有關(guān),。在這節(jié)中,，涉及的只是一部分細(xì)胞和因子，有很多因子的作用并不清楚,，也還有許多因子有待研究和發(fā)現(xiàn),，如最近發(fā)現(xiàn)了一些因子的遺傳基因，這將有助于對(duì)這些因子的研究,，為研究這些因子提供一個(gè)新的方法,，也必將推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化研究的深入。

　　(黃俊軍 周　新)