一、ApoAⅠ異常癥

　　Assmann分析近2萬人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn),，比野生型ApoAⅠ多一個或少一個正電荷或負電荷,，大多數(shù)變異體無明顯血脂的變化，僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,，引起輕度的TG升高,。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見增加,，ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導致的變異是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥,，Karathansis首先用EcoRⅠ限制性內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子,，正常人為13kb純合子,，其雜合子為13kb/6.5kb，推測純合子6.5kb與動脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān),。

　　ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低,，易出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化。有報道ApoAⅠ減少,，會導致LCAT活性降低,，使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙,，從而在體內(nèi)蓄積,。

　　單一氨基酸變異的ApoAⅠ變異體如表10-4所示。

　　表10-4 單氨基酸置換的ApoAⅠ變異體

　　變異名&稱機能及臨床特征

　　3：Pro→HisMunster 3C從前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ轉(zhuǎn)變障礙

　　3：Pro→Arg

　　4：Pro→ArgMunster 3B

　　10：Arg→LeuBaltinore

　　13：Arg→TyrYame

　　26：Gly→ArgLowa家族性淀粉樣

　　37：Ala→Thr

　　89：Asp→Glu

　　100：Tyr→HisKaratsu

　　103：Asp→GluMunster 3A

　　107：Lys→0Marbarg(Munster 2A)LCAT活性降低

　　107：Lys→Met

　　108：Trp→ArgTsushima

　　110：Glu→LysNorway

　　118：Lys→MetHita

　　136：Glu→LysNorway

　　143：Pro→ArgGiessen

　　147：Glu→Val

　　158：Ala→GluMunster 2B

　　165：Pro→Arg　低HDL血癥

　　169：Glu→Gln

　　173：Arg→CysMilano低HDL血癥,，LCAT活性降低

　　177：Arg→Hig

　　198：Glu→LysMunster4

　　213：Asp→GlyMunster 3D

　　二,、ApoB異常癥

　　ApoB缺陷，出現(xiàn)無β-脂蛋白血癥或低β脂蛋白血癥,，無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病,，稱為Bassen-Kornzeig癥候群，脂肪吸收障礙(脂肪瀉),，紅細胞變形(棘狀紅細胞癥)和運動失調(diào)等癥狀,。

　　低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低,，與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別,，與純合子的無β-脂蛋白血癥出現(xiàn)類同的癥狀。其原因是ApoB結(jié)構(gòu)基因異常，經(jīng)三個家族分析,，患者腸粘膜細胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100,，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)域異常，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點突變(Glu3500→Arg),，使LDL受體結(jié)合能力降低,。

　　ApoB100的羧基端是其與LDL受體結(jié)合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測：①Milne等用30種單克隆抗體觀察能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域,，即ApoB100的2980～3780一段可被阻止,，其他單克隆抗體無阻止作用;②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合;③羧基端有三個區(qū)域可與肝素結(jié)合,，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性,，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū),，已證實這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合，其序列為3359～3367氨基酸殘基位置,，帶正荷的氨基酸簇相當保守;④經(jīng)化學修飾的帶正荷的ApoB100不能與LDL受體結(jié)合;⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu,，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合，導致高脂蛋白血癥,，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥,。

　　ApoB的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥,，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多,，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為其正常的1/4～1/2一般無癥狀,，純合子則更為嚴重,，包括脂肪吸收不良，棘型紅細胞,，視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變,。

　　ApoB100是血漿脂蛋白中分子量最大的一種載脂蛋白,，氨基酸鏈最長,，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異,，可想而知,，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會更多。

　　三,、ApoCⅡ異常癥(遺傳變異)

　　ApoCⅡ缺陷導致LPL活性降低,。因為ApoCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。出現(xiàn)高TG血癥,，高CM血癥,，發(fā)病率約1/10萬,，ApoCⅡ多種型異常的報道，如表10-5所示,。

　　表10-5 ApoCⅡ的突變

　　名稱突變點機能

　　CⅡParisA→G突變(外顯子2)起始密碼異常

　　CⅡHamburgG→C突變(內(nèi)含子2)剪接突變

　　CⅡNiemegen1堿基缺失(外顯子3)18→stop

　　CⅡBariC→G突變(外顯子3)34→stop

　　CⅡPadovaC→A突變(外顯子3)38→stop

　　CⅡAfricaLys55→Glu功能正常

　　CⅡ-E缺失Pne67→ser→LpL活性異常

　　CⅡToronto1堿基缺失(外顯子4)75→stop

　　CⅡSt Michael1堿基插入(外顯子4)79→17殘基延長

　　CⅡBethesda突變點不明蛋白痕跡

　　(源自Fojo ss et al.1990)

　　四,、ApoE異常癥

　　ApoE是LDL受體的配體，其表型不同,，與LDL受體的能力也不同,，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無結(jié)合能力,。E2純合子因為第158氨基酸殘基突變,，因為CM殘粒或β-VLDL的滯留而導致高Ch,，TG血癥高脂蛋白血癥,，易出現(xiàn)早期動脈硬化，典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥,，ε2基因純合子人群分布頻率為1%,，家庭性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為一萬人有2～3人，究其原因,，ApoE2純合子遺傳因素是主要的,，然而還與環(huán)境因素等的影響如甲狀腺機能亢進腫瘤以及家族性復合型高脂蛋白血癥等。ApoE突變點的主要位點如表10-6所示,。

　　表10-6 主要ApoE突變點

　　突變部位IEF泳動位置基因頻率受體結(jié)合活性(%)Ⅲ型高脂血癥遺傳形式

　　E3(野生型)EⅢ0.825100—

　　E4(Cys112→Arg)EⅣ0.102100—

　　E2(Arg156→Cys)EⅡ0.066<2隱性

　　E5(Glu3→Lys)EⅤ0.005217—

　　E7(Glu244→Lys,，Glu245→Lys)EⅥ0.00223—

　　Arg136→serEⅡ(2)40不明

　　Arg142→CysEⅢ(1)<2顯性

　　Arg142→CysEⅢ(4)45不明

　　Lys146→GlnEⅡ(4)40顯性

　　Lys146→GlnEⅠ(1)?顯性

　　7氨基酸缺失(121-127)EⅢ(3)25顯性

　　(源自Mahley R W,1991)